Nature Communications volume 14、記事番号: 3806 (2023) この記事を引用
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カンピロバクター関連腸疾患は、毎年 1 億 6,000 万件を超える胃腸炎の原因となっていると推定されており、劣悪な衛生環境下で生活する乳児の発育阻害に関連しています。 今回我々は、ワクチン接種が重度の下痢性疾患や乳児の発育阻害を軽減できるかどうかを判断するためのモデルとして、アカゲザルで自然発生するカンピロバクター関連の下痢を調べた。 ワクチン接種を受けていない対照と比較して、ワクチン接種されたマカクザルの乳児ではカンピロバクターによる下痢に関連した死亡は観察されず、全原因による下痢に関連した乳児死亡率は76%減少しました(P = 0.03)。 生後9か月までに、ワクチン接種を受けていない乳児と比較して、ワクチン接種を受けた乳児の線形成長における1.28LAZ（年齢当たり身長Zスコア）の有意な改善に相当する背丈の1.3cmの増加が見られました（P = 0.001）。 この研究では、カンピロバクターワクチン接種が下痢性疾患を軽減するだけでなく、乳児の成長軌道を改善する効果的な介入として機能する可能性があることを示します。
2019 年の世界疾病負担（GBD）調査では、その年だけで 5 歳未満の子供 50 万人以上が下痢性疾患で死亡したと推定されています1。 下痢に関連した死亡率に加えて、急性の下痢症状や慢性または持続性の下痢は、乳児の発育阻害のリスクを高めることが知られています2、3、4、5。 成長阻害は、明らかな下痢がない場合にも発生する可能性があり、この場合、根本的な原因は、環境腸機能不全 (EED) と呼ばれる、あまり理解されていない状態によるものであると考えられています6。 EED は、腸炎の増加、栄養摂取の低下、乳児の発育速度の低下を伴う不顕性の腸内病原体感染を特徴としています4、6、7、8、9、10、11。 2010 年には、カンピロバクター属の菌が存在すると推定されました。 1 億 6,000 万件以上の食中毒と 3 万 7,000 人以上の死亡に関連している 12。 カンピロバクター属小児下痢の主な原因として世界中で特定されており、5 歳未満の子供の間で年間約 4,800 万件が発生しています12。 症候性および無症候性のカンピロバクター感染は、乳児の成長阻害の重要な原因であると考えられます13、14、15。 ある研究では、すべての検査時点でカンピロバクター感染が確認された生後24か月の小児は、カンピロバクターを保有していない小児よりも0.83cm背が低く(P=0.01)、これは平均0.27LAZ(年齢に対する身長Z)の差に相当しました。得点）16． これは、カンピロバクター関連疾患を軽減する介入が乳児の成長速度に有意義な影響を与える可能性があることを示唆しています。
劣悪な衛生環境下で生活する発育不全の子どもの重要な側面を模倣した条件下での下痢性疾患を研究するために、屋外で飼育された自然の腸内感染症のアカゲザルモデルを利用しました。 アカゲザル (RM) は、きれいな水とバランスのとれた栄養価の高い食事を手に入れることができるにもかかわらず、ベネズエラのアメリカ先住民やマラウイに住む人々など、資源の乏しい環境に住む人々と似た腸内微生物叢を異常に持っています。ブルキナファソ、またはバングラデシュのスラム街17、18、19。 オレゴン国立霊長類研究センター (ONPRC) では、マカクザルの乳児は、カンピロバクター (78%)、赤癬 (26%)、クリプトスポリジウム (7%) および/またはジアルジア (33%) にかなりの感染率を示す多数の腸内病原体にさらされています。 ）生後1か月までに観察される20。 臨床的に明らかな下痢がない場合、RM 乳児は生後 8 ～ 11 か月までに小腸の組織学的異常を発症します。これは、絨毛の鈍化、陰窩対絨毛比の低下、および局所炎症20． 興味深いことに、幼児の成長軌道の不良と血清トリプトファンレベルの低下（吸収不良、代謝の変化、または結腸漏出の可能性の尺度）は、小腸ではなく大腸の組織病理学と相関していました。 これらの結果は、腸の健康状態の悪化と乳児の成長軌道の低下との間の機構的な関連性は、少なくとも部分的には、小腸が損なわれたときに結腸/大腸がエネルギー回収器官として機能することによるものである可能性があるという仮説につながりました22。 下痢性疾患は、屋外で飼育されている非ヒト霊長類 (NHP) によく見られます 23、24、25、26、27。人間と同様に、乳児の下痢に関連した死亡率は成人で観察される死亡率よりも大幅に高くなります 23。 私たち 27 およびその他 28、29、30、31、32 は、カンピロバクターに対する多数の実験用ワクチンを開発しました。 しかし、哺乳類の研究は主に成体動物または成人被験者を対象に行われており、カンピロバクターのワクチン接種が高曝露のカンピロバクター常在環境で育てられた乳児の健康と成長動態に具体的にどのような影響を与えるかについては、現時点ではほとんど情報がありません。
0.05). b Principal coordinate analysis (PcoA) Weighted unique fraction metric (UniFrac) distance, a dimensional reduction technique in which beta-diversity can be visualized in 2-dimensions with distance between points indicating dissimilarity of overall microbiome composition, are indicated by symbol (i.e., by time point) and colors indicate birth year and vaccination cohort. c A PERMANOVA result table was prepared to assess the impact of vaccination on microbiome composition at each timepoint, with split birth cohorts to account for yearly variation, and all vaccine arms considered separately. P values shown are unadjusted one-sided F test P values from each PERMANOVA test. Time points with non-significant test results indicate that the overall community composition cannot distinguish between the indicated groups. The number of microbiome samples available for analysis varied by group and by time point as follows: VDI-1/3/12 (n = 24, 23, 9, 9); VI-1/3/12 (n = 28, 25, 9, 10), 2017 Controls (n = 10, 10, 9, 9), VI-1/3/5 (n = 46, 45, 10, 42) and 2018 Controls (n = 15, 9, 9, 13) were examined at the 1, 3, 6, and 9 month time points, respectively. A single microbiome sample was obtained from VDI-1/3/12 dams (n = 25), VI-1/3/12 dams (n = 28), and 2017 Control dams (n = 8) at 1 month post-delivery. Source data are provided as a Source Data file./p>300 vaccinated and unvaccinated infant macaques for up to 18 months and across two birth cohorts (2017 and 2018). There were 7 C. coli-associated deaths among 248 unvaccinated animals compared to no C. coli-associated deaths among 90 Campylobacter-vaccinated infants, but this did not reach statistical significance (100% VE, P = 0.2). Although this is a promising preliminary result, more studies that are statistically powered to address this question are needed. Infant macaques are exposed to a number of enteric pathogens and in terms of all-cause diarrhea-associated mortality, there were 23 diarrhea-associated deaths among the unvaccinated animals (23/248, 9.3%) compared to only 2 diarrhea-associated deaths among the Campylobacter-vaccinated infants (2/90, 2.2%), resulting in 76% VE (Fig. 4, P = 0.03). Although the underlying mechanisms for these results remain unclear, it seems unlikely that vaccination against Campylobacter provides direct cross-reactive immunity against other unrelated enteric microbes (e.g., Shigella, Giardia, Cryptosporidium, etc.). However, it is possible that vaccination against a common enteric bacterium such as Campylobacter may result in reduced gut pathology/inflammation and this, in turn, may reduce the risk of severe invasive disease by other enteric pathogens. This hypothesis is not unique to mucosal pathogens like Campylobacter; for instance, susceptibility to HIV is increased under conditions of non-specific inflammation caused by bacterial vaginitis49 or by co-infections with other STDs50 and so it is plausible that a similar mechanism may play a role in this experimental model as well. Nevertheless, more studies are needed to better understand the potential off-target benefits of Campylobacter vaccination, and we believe that this represents an area worthy of further study./p>50% of their lifespan, died, required euthanasia for unrelated reasons, or were transferred to other research studies. Time-to-event studies were performed for diarrheal incidence (n = 103 vaccinated infants, n = 266 unvaccinated control infants) whereas diarrhea mortality studies were performed only with animals that were not euthanized due to a scheduled protocol-directed necropsy (n = 90 vaccinated infants, n = 248 unvaccinated control infants). Adult females (dams, n = 61) were also included for measuring microbiome and antibacterial immune responses. Animal age range: 1 month to 18 years old). Infant RM are prone to chronic and relapsing diarrhea, making it difficult to reliably diagnose the causative agent during a secondary or tertiary case of diarrhea because it could be a relapse related to a prior case. For this reason, infants were either scored as C. coli-positive/all-cause diarrhea-positive or C. coli-negative/all-cause diarrhea-positive at the time of first hospitalization and this represented the endpoint of their diarrhea-free days in the Kaplan Meier curve analysis./p> 146.10, 205.00 > 118.20) at 1.98 min, kynurenine (209.10 > 94.15, 209.10 > 146.05) at 1.49 min, and trptophan-d3 (208.15 > 147.00, 208.15 > 119.15) at 1.98 min. Data processing and analysis was performed using LabSolutions Software, V5.72 (Shimadzu, Kyoto, Japan). Extraction recovery was 80% for both amino acids. Intra-assay variation based on the rhesus macaque QC pool was less than 5% and inter-assay variation was less than 6% for both tryptophan and kynurenine./p>25% coefficient of variation (CV) were repeated. The operator was blinded in terms of group designation at the time they were performing the assay. The Campylobacter-immune serum IgG and IgA serum standard was from a rhesus macaque obtained at 5.7 years after recovery from 6 prior C. coli-associated hospitalizations for diarrhea./p>
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